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文 | 同写意，作者 | Daisy，编辑 | 于靖
悄无声息中，艾伯维在当前大热的ADC领域再退了半步。近期，两款早期ADC项目信息从官网披露的管线布局中消失，分别是ABBV-011，以及与辉瑞合作开发的ABBV-647。
艾伯维今年的ADC掘金之旅可谓颇为惨淡。4月第一季度业绩电话会议上，艾伯维表示，将终止ABBV-154的开发。这是一款针对TNFα靶点的ADC，拟用于治疗风湿性多肌痛、克罗恩病和类风湿性关节炎，已进入临床II期。但最终，ABBV-154成了艾伯维公开抛弃的首项非肿瘤ADC资产。
如果再加上此前的ABBV-3373（靶向TNFα）、ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR），艾伯维已抛弃的ADC多达7款——几乎与一家Biotech的体量无异。
当然，这对营收规模在500亿美元以上的MNC来说不算什么。在艾伯维的业务布局中，自身免疫领域产品几乎贡献了公司销售额的半壁江山，放眼同行无出其右。单是一款Humira，长达20年的垄断帝国足令其赚得盆满钵满。这个层面上，ADC一度是艾伯维如何活得更好的可选项，而非那些赌上身家性命的概念股们或活或死的必答题。
只不过世殊事异，Humira的“药王”之名随着专利悬崖到来沦为明日黄花，抗肿瘤赛道也缺乏标杆性的成熟产品，艾伯维此时举目四望，曾要抢占的ADC高地已遍插旌旗。
尽管如此，艾伯维还没有彻底逃离。剩下的ADC管线中，不乏诸如ABBV-399这类已经进入后期开发的项目，并且针对的是颇受关注、尚未跑出一款大分子药物的c-Met靶点。故而，留给艾伯维转身的时间不多，“进军ADC是竹篮打水一场空”的定论却也言之过早。重要的是，这家昔日的自免巨头能否在倒计时归零之前，控制好速度与有效安全的缰绳，完成“王车易位”。
01 折戟的ADC管线
当外界得知ABBV-011从艾伯维的管线消失，大概免不了一阵意外。要知道，不久前的ASCO年会上，这款ADC才露过面。
根据介绍，ABBV-011靶向的是SEZ6，后者通常在神经内分泌肿瘤中高表达。艾伯维此前曾评估ABBV-011作为单一疗法或与艾伯维的PD-1抑制剂budigalimab联合治疗复发性难治性SCLC的疗效。援引6月会上的报告，I期临床中，该药总缓解率为25%，中位持续时间为4.2个月。
虽然这些数据是初步的，但它们表明，ABBV-011这种新型ADC在SCLC中表现出积极疗效。
而另一款消失的消失的ADC ABBV-647，也被称为cofetuzumabpelidotin，同样靶向差异化的PTK7蛋白。论及出身，ABBV-647最先由Stemcentrx发现和开发，并得到辉瑞的青睐。2016年，艾伯维收购Stemcentrx，该药的研发工作遂由艾伯维继续与辉瑞推进。
2020年2月，ABBV-647启动用于治疗复发性SCLC的Ib期临床。到2023年2月，艾伯维CSO Thomas Hudson还在电话会上表示，公司计划在今年将该资产推入II期剂量优化研究。
结果，管线的调整显得如此猝不及防。既往的事实也证明，合作开发并不能确保一款在研产品走到上市尽头。
在Hudson信誓旦旦宣布新计划的次月，与艾伯维合作开发ADC项目CX-2029的CytomX表示，艾伯维放弃了CX-2029，不再推进其临床研究。
二者于2016年达成战略合作，共同开发该候选药物。CX-2029靶向的CD71在一些实体瘤、血液病肿瘤以及许多正常组织上高表达，在正常组织上的表达和潜在毒性限制其应用。CytomX声称，其Probody可以解决该问题。
但2021年12月，Cytomx公布了CX-2029的I期临床数据，在16例可评估鳞状NSCLC患者中，CX-2029的ORR仅为18.8%，在25名可评估的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，ORR为4%，仅有一名患者缓解。而安全性方面，CX-2029也没能实现最初设想的减毒作用。疗效表现最好的5mg/kg剂量组中，大于3级的不良反应发生率达到惊人的100%。
同样是2016年，艾伯维收购了Stemcentrx，获得一款靶向Delta样配体3（DLL3）的ADC Rova-T。
这项交易为人瞩目，一方面是金额，创下了当时ADC领域并购之最；另一方面，是Rova-T的靶点DLL3。DLL3在SCLC靶向治疗上被认为极具潜力，Rova-T作为三线治疗、二线治疗、一线维持治疗的临床试验却全部宣告失败。
到2019年1月，艾伯维公开表示，因为Rova-T造成的无形资产减值损失达到40亿美元。落寞中，这家巨头放弃了Rova-T的后续开发。
重蹈覆辙的还有处于临床III期的Depatux-M。该药是艾伯维从Seattle Genetics引进的ADC管线，由针对活化的EGFR抗体（ABT-806）和毒素单甲基澳瑞他汀-F组成，主要开发的适应症为胶质母细胞瘤（GBM）。
Depatux-M曾在2014年获得EMA和FDA授予的孤儿药资格。然而2019年，一项名为INTELLANCE-1的III期临床试验中期分析结果显示，相比对照组，接受Depatux-M联合标准治疗的患者没有获得生存期方面的益处，试验宣告失败。
02 c-Met，全家的希望？
昔日的大厦正在倾倒。
2023年上半年财报显示，艾伯维总收入260.9亿美元，同比下降7.2%。其支柱板块免疫领域销售额为124亿美元，占比近一半，但同比下降7.1%。
这一颓势，很大程度上是跟艾伯维深度捆绑的Humira有关。报告期内，Humira收入仅有75.53亿美元，同比下降25.2%。而与之对比，默沙东的PD-1抑制剂Keytruda继续攀升至120.65亿美元的历史高位，同比增长20%。不出意外，2023年Keytruda将终结Humira的销售额榜首地位，成为新的“药王”。
据Evaluate Pharma报道，到2026年，受仿制药的冲击，Humira的销售额将可能降至68.3亿美元。艾伯维预计，生物类似药对Humira在2023年收入影响接近45%（±10%）。
实际上，艾伯维此前已经在考虑自免市场的“继任者”，成功推出Skyrizi和Rinvoq两款重磅产品。数据方面，Skyrizi、Rinvoq创收增速喜人，上半年全球的销售额分别为32.43亿美元、16.04亿美元，同比上涨48%、51.7%。
但从绝对值来说，这对填补Humira的失地还不够。
常规的药物类型之外，艾伯维尝试将扎堆抗肿瘤的ADC资产转向自免赛道。此前，它就探索了在Humira基础上偶联小分子激素，通过抗体定向将激素输送到炎症组织发挥作用，也就是基于TNFα抗体的自免ADC（iADC）。
这款产品最初的代号是ABBV-3373，后因良好的疗效与安全性数据，艾伯维在ABBV-3373的结构基础上进行了连接子技术的优化，得到了更有潜力的ABBV-154——时间线在此收束，4月，该药因获益-风险比不足以跟其他竞品区分，被艾伯维割席。
作为最早入局ADC赛道的制药巨头之一，媒体报道，艾伯维的动作可追溯到2008年。十多年来，艾伯维对ADC的开发大体分为两条主线。除了上文提及的自免，另外就是抗肿瘤。
2015年，收购Pharmacyclicsd得到的BTK抑制剂Imbruvica，使得艾伯维成功在血液瘤占据一席之地。为了进一步扩充肿瘤管线，艾伯维在2016年通过并购、授权等形式，引进了数款ADC资产，可惜缺乏建树。
抗肿瘤板块是艾伯维的第二大创收部门，可预见的未来里，也是最有希望帮助其提振业绩的下一个增长点。几番调整后，艾伯维官网显示，临床阶段的在研ADC项目还有4款。如果要论其中最瞩目的，无疑是进展最快的ABBV-399，目前已进入全球注册性III期临床。
ABBV-399也被称为Telisotuzumab Vedotin，是一种针对肿瘤的治疗药物，可针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪，并释放一种名为甲基澳瑞他汀（MMAE）的抗有丝分裂药物来杀死癌细胞。
2022年1月，ABBV-399被FDA授予了突破性疗法资格，用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的c-Met高表达EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。值得一提的是，ABBV-399是目前全球唯一一款进入III期临床的c-Met靶向ADC。
2022 ASCO年会上，对外披露的II期LUMINOSITY研究显示，ABBV-399在c-Met高表达、EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的ORR为52.2%，在c-Met中等表达的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的ORR为24.1%。
艾伯维还启动了ABBV-399治疗NSCLC患者的III期M18-868研究，旨在评估ABBV-399联用多西他赛，在既往接受过治疗的c-Met高表达EGFR野生型局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。根据时间表，这项研究预计在2025年6月完成。
既往研究证实，c-Met/HGF信号通路的异常激活，与NSCLC的发生发展以及EGFR-TKI的耐药性密切相关。目前，已有多款小分子c-Met抑制剂获批用于治疗c-Met突变和过度扩增的NSCLC，但这类药物存在的耐药性问题，明显缩短了患者的响应时间。
为了抢占c-Met赛道的机遇，艾伯维还储备了一款下一代在研产品ABBV-400。今年的ASCO年会上公布的其早期多瘤种药物爬坡试验结果，显示出该药在转移性结肠癌的整体有效率为22%。目前，ABBV-400已进入I期研究。
客观说，艾伯维确有破局的条件。业界对于c-Met ADC的开发还处于较早期阶段，全球进入临床阶段的c-Met ADC不到10款。ABBV-399领跑III期临床，荣昌生物的RC-108处于II期临床，其余c-Met ADC在I期阶段。
03 从“想到”到“做到”
1967年，ADC概念首次被提出，而到2000年，首款ADC Mylotarg才获批上市。虽然过去20年有过坎坷，但随着DS-8201等产品的突破，ADC抗肿瘤的想象空间正在放大。
GlobalData结合当前披露试验以及管线，展望了ADC市场格局。据其估算，到2029年，ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。这种期待值，也从相关交易中可见一斑。
按照不完全统计，ADC领域的交易自2018年以来增加了三倍多，截至2022年底，投资总额约为18亿美元。
并购方面，今年3月，辉瑞宣布以430亿美元收购ADC巨头Seagen，获得了多款ADC商业化和在研资产。另外，截至6月初，今年ADC研发许可项目交易达24起，部分项目披露的交易总价值超108.71亿美元。
在已获批的ADC中，Kadcyla（罗氏）、Adcetris（Seagen）和Enhertu（第一三共）已经达到了“重磅炸弹”的成就，去年销售额分别为22亿美元、14亿美元和12亿美元，分别占公司总销售额的5%、49%和15%。今年上半年，包括前三者在内的所有ADC的销售额已突破了50亿美元，持续放量可期。
借由对Seagen的收购，辉瑞瞬间跻身ADC头部。
跟艾伯维相似，辉瑞对ADC的执念由来已久。2009年，辉瑞以680亿美元的价格收购惠氏，Mylotarg正是出自后者之手。不料，由于Mylotarg安全性和获益问题，2010年无奈撤市；2017年，辉瑞又推出Besponsa，同时带着改良版Mylotarg回归，事后证明，它们的商业回报都不及预期。
还会有一个“Seagen”来拯救艾伯维吗？答案是存疑的。FTC的新政改革，正磨刀霍霍，直指药企间的天价并购。而就算不是头部公司，以当前ADC的热度，存量资产也不会剩下太多。
更重要的问题是，潜在的同质化开发风险，以及ADC有效和安全平衡艺术，需要包括艾伯维在内的入局者做好准备。
除了上文提到的ABBV-399和ABBV-400之外，另一款处在临床I期的ABBV-319，选用了跟已被放弃的ABBV-154相同的linker-payload，靶向CD19，用于B细胞恶性肿瘤。该ADC被艾伯维设计成具有3种不同的作用机制，以最大限度地提高抗癌活性，同时降低药物副作用。
对于CD19靶点，市场上已经有ADC获批。2021年4月，Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）成为全球首个靶向CD19的ADC，被用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤。可是，该药商业化进展并不顺利。
2022年，Zynlonta销售额为0.749亿美元，2023第一季度销售额仅1895万美元，环比有所下降。因为近期的临床安全性事件问题，市场对Zynlonta的未来更感迷茫。如果ABBV-319不能推陈出新，摆脱Zynlonta的疑云，只怕上市后也是前路崎岖。
艾伯维还剩下一款处在I期临床的ADC ABBV-706，瞄准的适应症是Rova-T折戟的SCLC。众所周知，SCLC的高复发率为其治疗带来巨大挑战，今年ASCO年会上，安进、BI等药企也分享了各自在SCLC领域的产品进展，其中不乏处在临床III期的药物。光是依靠类型差异，能否帮助ABBV-706后来居上？
进入临床的ADC已超过200个，对于阵痛期的艾伯维来说，要想在众多玩家中脱颖而出，就必须在靶点、抗体、毒素、偶联方式等方面，交出一份能够说服市场的答卷。
参考资料：
- AbbVie Removes Two Early-Stage Cancer Assetsfrom Pipeline
- 艾伯维ADC探索之路；医药魔方
- 抗体偶联药物（ADC）的交易格局；抗体圈
- 5个月超20起，ADC研发许可交易盘点；生物药大时代
- 最高430亿美元！2023上半年9大生物制药收购；药智网
- 来势汹汹，国产ADC的竞争格局；同写意
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