用 3D 打印，改变现代制药业

作者 | 凌梓郡
编辑 | 郑玄

2011 年，乔布斯去世后，iPhone4s 问世。作为 iPhone4 的优化版，它和 iPhone 一起成为了智能手机的划时代产品。它们的出现，重新定义人们手掌中的触屏交互，也意味着消费电子制造业的变革。

同一时期，化学制药车间则成了文物陈列馆。那一年底，美国药学年会（AAPS）上，药物评估与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 说：「1950 年代的制药专家，都能轻易地辨认出当下的制药过程。」

药关乎人的生命安全，监管严格必然带来发展缓慢。但这不意味着稳定的行业不需要新兴技术。在 Janet Woodcock 的推动下，CDER 设立了新兴技术小组（ETT Emergency Technology Team），为面临挑战的新兴技术提供支持。

2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 打印药物——来自美国 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），获得 FDA（美国食品药品监督管理局）批准。这对于当时在南京成立刚满 4 天的「三迭纪」来说，无疑是意外之喜。这意味着 3D 打印制药监管审批开始有了先例。

第一款 3D 打印药物 | 来源：美国 Aprecia 公司

三迭纪源于公司联合创始人、首席科学官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一个科学假想：用 3D 打印技术，对药物制剂的研发和生产进行底层革新。

你可以想象一个药片，内部有不同大小形状的腔室，犹如拥有不同房间的微小建筑。每个房间里有不同的药物成分。它进入人体后，每个房门的开启时间点、先后顺序、其中成分的释放速度，甚至到达肠胃某个特定部才释放，都是按照预先设计来进行——药物的释放过程已然被事先编程。

**01 **制药的数字化：药片可编程

如果说「有效成分」是药的「灵魂」，那么「剂型」就是赋予它形状的「肉身」。

一款作为商品售卖的上市药物，除了有效成分的发现和验证，制剂也是重要的一环。有效成分怎样与辅料配合，最终被制造成片剂、胶囊、颗粒等合适的形态，并在被吞咽下后溶解、释放、再被人体吸收，都是制剂需要考虑的问题。

你可能听说过「缓释胶囊」，这是一种传统的「延迟释放」技术。每一粒胶囊里都有许多小颗粒，每一个小颗粒外面有包衣。依据包衣的薄厚不同，这些小颗粒就会在体内分批次溶解，依批次释放出内核的有效成分，使药效持续。可想而知，这种胶囊制作需要多道工序：将包衣薄厚不同的小颗粒分别制作出来，再按比例灌装成胶囊。

而在依据参数制作之前，还需要进行一系列试验。「如果需要某个速率，就要寻找合适厚度的包衣；需要尝试什么样的厚度，对应有什么样的速率，在试错中，找到其中一点。」李霄凌介绍。至于最普通的片剂，由有效成分和辅料混合均匀压制而成。在生产前也需要通过测试衡量两种成分按比例混合后的溶解行为，并且在多次尝试中优化。

3D 打印的革命性在于，可以用结构设计的全新思路来控制药物的释放过程。

以简单的恒速释放为例，辅料不与有效成分发生反应的前提下，再将它们混合好，按照设计好的结构，一层层打印到药片的对应部位。那么进入人体后，药物也会一层层依次溶解。调整每一层的表面积，就可以调整相对应部位的释放速率。

这种调整不依靠试错性试验，而是计算。根据已有的材料、溶解速度、表面积等已有数据，在电脑中先对药的内部结构进行数学建模，再依据模型打印。

可想而知，设计和生产的数字化，能让制药的效率提升。这种生产方式的优美之处还在于，它既实现了原有「片剂」、「胶囊」的各种释放给药的功能，又取消了两者之间工艺上的差别。

三迭纪 3D 打印药片 | 来源：三迭纪

传统工艺中，压片技术生产片剂，灌装胶囊技术生产胶囊。而用 3D 打印，所有剂型，无论结构如何复杂，实际上只是一种工艺：用 3D 打印机，依据数学模型参数，将药物结构打印出来。三迭纪创始人、首席执行官成森平形容：「三迭纪从事的是数字化的基建工程，我们正在建造一条现代化的制药高速通路。」

今天，三迭纪已经迈过成立前 4 年的技术验证期，进入了第二个阶段：产品开发期。今年 1 月，三迭纪的首款 3D 打印药物产品获得了美国 FDA 的新药临床批准（IND），接下来将进行临床试验。这是继 2015 年之后，全球第二款获得美国 FDA IND 批准的 3D 打印药物。在中国，这款药也进入了注册申报阶段。

这款名为 T19 的产品，是一种治疗类风湿关节炎的药物，预计在 2023 年向 FDA 提交上市申请。

**02 **从科学设想到产品

3D 打印制药的历史可以追溯到 1996 年。麻省理工学院（MIT）的 Michael Cima 教授首次尝试用「粉末黏结」3D 打印技术来制药，之后便吸引了不少机构跟进研究。

目前，像德国默克、美国默沙东这样的药企巨头都对 3D 打印制药有所布局。不过，就发展阶段而言，完成技术验证，实现产品开发的公司只有两家，注册第一款药物的美国公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭纪。

在技术路线上，两家公司并不一样。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏结」技术，将其工业化。这种技术将有效成分和辅料制备成粉末，用打印头喷射黏结剂，使药片成型。形成的药片疏松多孔，遇水几秒内就能够彻底溶解。这样短时间内释放大量有效成分，快速起效，尤其适用于吞咽困难的服药人群。

不过这种方式无法打印复杂的药物内部结构。三迭纪选择了热熔打印。热熔打印的思路是将固体融化成半固体，通过打印头挤出，再凝固成需要的形状。

常见的热熔打印技术进料必须是线材，这就对原料多了一层限制。三迭纪首创了热熔挤出沉积（MED Melt Extrusion Deposition）的新技术。将粉末状的原料和辅料软化或融化成可流动的半固体，通过打印头挤出，层层打印，沉积凝固，最终成为预先设计好的三维结构。

这样可以打印的材料更广泛，技术也更普适。

技术路线，和想实现的效果直接相关。成森平介绍，「三迭纪希望实现结构制剂，『挤出』这样的 3D 打印原理最适合。」

她形容三迭纪是一家由两位「理想主义者」创立的公司。李霄凌是美国太平洋大学（University of the Pacific）药学院终身教授，有 30 年药物传递技术研发经验，有丰富的科学想象力。谈到自己对技术的兴趣，他告诉极客公园，他对电、机械都很喜欢，在车库里有自己的车床。成森平曾是扬子江药业美国分公司的创始人，有 11 年的中美两国创业经验。她一直想做源于中国，影响全球的技术创新。

专利手绘稿及第一个 3D 打印药片 | 来源：三迭纪

公司成立前几个月，李霄凌画了一系列专利手绘稿。第一个专利手绘稿上设想了一枚有三个腔室的药片，旁边是对应三种不同成分的释放曲线。历时半年，第一个内部有结构的药片终于被原型机打印出来。

如今，三迭纪的 3D 打印技术能够打出结构复杂、目前工艺很难实现的药片。例如一款为严重失眠患者设计的药物，一个药片包含三种不同成分，三种释放曲线。药物进入人体后，首先释放的是作为镇定剂的唑吡酮，帮助患者快速进入睡眠状态。

随后，第二种成分——褪黑素才开始释放，而它会恒速释放七个小时左右，贯穿整个睡眠时间；而在清晨，第三种成分——约等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才会释放，唤醒患者。

严重患者的失眠药物设计 | 来源：三迭纪

**03 **30 年的愿景

做从来没有人做过的制药技术底层创新，意味着三迭纪需要从打印设备、材料数据、剂型设计三个技术方向上全部走通。公司团队是一个典型的跨学科「混编部队」。成森平说，三迭纪组合了 20 多个细分专业的人才去做这三件事情，「这是过往不会在一家制药公司里做的事情，我们把设备开发、材料研究和制剂开发全部完成了。」

这样一个团队，来自不同学科、工作背景的人必然要将各自的知识和技能打通。在人才招聘和培养上，公司也经历过一个痛苦的过程。

成森平笑说早年对人才跨界能力「抱有幻想」，挣扎后才接受了「新技术诞生新职业」的现实。对三迭纪来说，无论是什么背景、专业出身的人，也只能拥有三分之一经验。因此，公司会重点考察经验迁移能力。而对招进公司的人才，也需要给予充分的耐心，一边培养一边期待他们为公司创造更多价值。一个人是不是有创新的意愿，也很重要。李霄凌告诉极客公园，「如果有的人只想领一份薪水，并没有要全身心投入做这件事，这是教不会的。这不是发自内心的。」

公司的人才主要来自工程学、材料学、药剂学三个不同背景。科学家和工程师有不同的职业特质，最初合作时的冲突来自思维模式。不同思维模式的碰撞，既能够激发出新的想法，同时也会有很多误解和摩擦。「混编部队就做好两件事情：第一个是目标上达成共识，第二个是在一起打胜仗。通过打胜仗相互适应打法，完了之后就能打下一个胜仗。」成森平说。

两位创始人不同思维方式也能够互补。李霄凌擅长从科学和技术的底层逻辑进行正向思维；成森平擅长从商业转化、企业运作的终点进行逆向思维。两个人彼此配合，能形成闭环，去思考从技术到产品、再到商业运作的全部环节。

从商业角度，不仅要考虑技术的先进性，也需要考虑从技术到产品的路径。

在 2016、2017 年的时候，三迭纪曾经铺开了十几个药物剂型设计的系统性研究。后来他们发现，光是和投资人讲解这些研究，就需要花好几个小时。于是公司果断做了取舍，只保留了几个研究充分、相对简单的设计，用于后续产品快速开发。

作为一个在全球范围内开拓赛道的公司，三迭纪自然会以全球视角来思考科技创新。如今，在药物 3D 打印领域，公司已经建立起自己的专利护城河。全世界目前 3D 打印药物专利总共有 500 多项，三迭纪拥有其中 140 项。这些专利分布在开发方法范式、药物剂型、打印设备不同方面。

2020 年，三迭纪的 MED 3D 打印技术入选了 CDER 的新兴技术小组的项目；公司也受美国药典邀请，参与 3D 打印药物标准制定。

进入新的阶段，三迭纪已经启动了开放战略，开放技术资源，与全球药企建立广泛合作，实现3D打印药物技术的商业化。定位为一家技术平台型公司，三迭纪主要有两种商业模式：一种是自主研发的全球产品对外许可销售权利，第二种是跟全球药企和中国药企一同开发药物产品。

无论以什么方式，公司都需要通过几款重磅产品来向市场证明3D打印药物的产品价值。预计2023年提交上市申请的T19药物背后，除了技术、临床疗效、审批，商业价值也是考虑的因素之一。

比起其它领域的创业，制药人更加需要耐心。一个制药人从学术训练、到产业经验积累平均需要 20 年的时间。成森平看来，MED 3D 打印技术是「继 100 多年前制剂压片工艺发明后，最普适的固体制剂开发和生产技术。」两位创始人希望让三迭纪成为具有全球影响力的智能制药企业，推动制药行业变革、走出原创新兴技术的产业化和商业化之路。对成森平而言，她想用 30 年陪伴这个项目。

*封面来源：John Holcroft

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